青蒿素研制史:13年，这是一个时代的荣誉

2011年9月23日，屠呦呦获得拉斯克奖，当时被寄予夺得诺贝尔奖厚望的屠呦呦，4年之后才获此奖项。让屠呦呦获奖的青蒿素究竟是如何发现的？青蒿素研究项目又有什么不为人知的历史？《广州日报》记者当时采访了青蒿素项目的多位亲历者，揭秘了青蒿素的研制史。

　　以下是原文：


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% g, l' g& {3 j* P5 i本届诺贝尔奖得主屠呦呦
8 I% Q( \& S, {: H0 g4 S3 c3 A　　9月23日，81岁的屠呦呦面带笑容地站上了美国纽约拉斯克奖的领奖台，她用双手捧起了沉甸甸的奖杯，这是中国科学家首次获得这一国际医学大奖。屠呦呦是中国中医研究院终身研究员、青蒿素研究开发中心主任。

" H# O9 D2 u2 K8 Q/ A; C5 l1 G. i　　被称为“东方神药”的青蒿素每年都在挽救全世界无数人的生命，拉斯克基金会将临床医学研究奖颁给屠呦呦，以表彰其对治疗疟疾药物——青蒿素的研究贡献。站在奖台上的屠呦呦说：“青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物。”
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　　获此大奖让此前默默无闻的屠呦呦震惊了中国医学界，也让常人所不知的青蒿素研究进入了大众视野。在30多年前医疗技术条件落后的中国，为何能发明出全球领先的抗疟疾药？近日，本报记者先后采访了当年参与“523项目”的多位教授，试图破解中国人发明青蒿素的秘密。

　　对于屠呦呦获得拉斯克奖，李国桥一点也不觉得意外。李国桥是广州中医药大学教授、国际著名疟疾专家、青蒿素发明获奖人之一、多个青蒿素复方的发明人。
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全国科学大会给发明青蒿素的中医研究院中药研究所“523”组颁发的奖状
  u* A; }8 v( }  x) K4 k8 q　　广州老专家未能分享大奖
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; a$ H6 {( ?7 z　　李国桥回忆说，去年底，有位美国知名的医学教授推荐他填写一些表格，用于申报拉斯克奖，表格的最后有一个问题是：“如果你获得了这个奖，你认为还有谁应该获奖？”
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　　李国桥当时填了两个人，第一个是屠呦呦，第二个是罗泽渊。2011年拉斯克奖日前揭晓，屠呦呦获奖，从而成为该重要奖项历史上第一名获奖的中国科学家。

　　李国桥落选，当初推荐他的美国教授向他解释：“当时推荐了两个人，但最后只定了一个人。”

0 ?3 M' w7 M; T$ v' r- x6 ^& U. ]　　迄今为止，全球共有超过300人次获得拉斯克奖，其中有80位在后来获得了诺贝尔奖，因而，拉斯克奖被视为诺贝尔奖的风向标。屠呦呦获奖，证明国际社会承认中国人发明了青蒿素，也让那段已被尘封的历史重新展现到了世人面前。
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( c  Q5 I* @  P$ }9 r/ [8 y5 z, U/ A　　尘封的“523项目”
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　　南方的恶性疟疾在中国古籍中被称为“瘴气”，历来让人闻风丧胆。但中国开始大张旗鼓地进行抗疟疾的研究，源于一场秘密的援外任务。1964年，越南战争爆发，当时越南常年恶性疟疾流行，越南和美国两军都因疟疾严重减员。越南领导人向中国求援，希望中国帮助他们解决这一难题，我国领导人答应了这一请求。此后，代号为“523”的疟疾防治药物研究项目正式展开。
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1 g8 Z& `% A- w5 v, W: ^　　原全国523领导小组办公室副主任张剑方今年已85岁高龄，但他精神矍铄，对523项目的众多细节记忆清晰。他回忆说，1967年5月23日，国家科委和人民解放军总后勤部召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。
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　　今年已73岁的施凛荣是当年523领导小组办公室的助理员，他当时作为军事医药科学院的工作人员参与该项目。项目由军队抓，管理上比较严格，所有参与人员必须一心一意搞研究。
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6 w& s6 H) U) ^8 v, @/ G; j! }　　施凛荣说，523项目持续了13年，聚集了全国60多个科研单位，参加项目的常规工作人员有五六百人，加上中途轮换的，参与者总计有两三千人之多。

　　屠呦呦首用乙醚提取

　　李国桥从1964年就开始了针灸治疗疟疾的课题研究，1967年，他被点名组织一个针灸小组，加入523项目。随后，李国桥带着小组成员深入疟疾高发地区进行治疗。为了检验针灸治疗的效果，李国桥还主动叫护士把疟疾病人的血注入他的体内，故意让自己感染。
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9 f7 _% {3 @" F  v- B　　李国桥在自己身上进行了连续4天的针灸治疗，直到脾脏、肝脏肿大，全身高烧、陷入险境，才停止了在自己身上做实验。李国桥说：“想摸索一下，通过实验我彻底死心了，针灸没办法治疗疟疾。”此后，李国桥加入了中草药组的研究。

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　　1969年，时年39岁的屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。屠呦呦与同事一起查阅了大量药方，从中找出了出现频率较高的抗疟中草药或方剂，其中，青蒿提取物有明显的抗疟效果，对鼠疟原虫曾有过60%~80%的抑制率。

　　1971年下半年，屠呦呦从东晋葛洪所著的《肘后备急方》一书中受到了启发。书中记载了“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的内容，屠呦呦由此认为高温有可能对青蒿有效成分造成破坏，从而影响疗效。于是，她降低了提取温度，由乙醇提取改为用沸点更低的乙醚提取，结果发现，乙醚提取法的提取物对于鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%！
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' `9 Z- e$ X  b& w% f% B8 T　　张剑方主编了《迟到的报道——五二三项目与青蒿素研发纪实》一书，书中记录了中国发明青蒿素的不少内幕。该书称，1972年3月，全国523办公室在南京召开中草药专业组会议，屠呦呦作为中医研究院中药研究所的代表，报告了青蒿对鼠疟原虫近期抑制率可达100%的实验结果，引起全体与会者的关注。参与523项目的云省药物研究所和山东省中医药研究所的工作人员开始着手利用当地的植物资源，分别开展分离有效单体的研究。

# s- h9 j3 L+ P1 p3 w　　张剑方说，屠呦呦的研究对其他单位有启示作用。北京中药所在老鼠和猴子身上做了实验，效果不错。屠呦呦在一次会议上介绍了情况，云南的研究人员听后深受启发，很快就从当地的黄花蒿中提取了青蒿素，并投入了临床。

　　堪比“两弹一星”
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5 r# G/ w& A; f- j( h* S　　云南省药物研究所的研究人员罗泽渊在云南大学的校园内发现了苦蒿，特意采集了一些带回研究所。后经石油醚、乙醚等提取出了黄蒿素，未发现对心肝有明显损害，“而且临床效果很好”。

3 m  q( J2 `# P. K" _　　由于李国桥小组连续7年在海南、云南等地治疗恶性疟，有丰富的临床经验，全国523项目办公室决定把云南药物所提取的黄蒿素交由李国桥小组做临床实验。“我们于1974年10月~12月，先后用黄蒿素治疗疟疾18例，初步结果表明，黄蒿素对疟原虫的*杀效果快于氯喹。”李国桥说，氯喹是当时美国人研制的抗疟疾药，药效不明显。
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　　此后，经过两年的三次“大会战”，广东、江苏、四川等地用青蒿素和青蒿简易制剂临床治疗疟疾2000例，其中青蒿素治疗800例，有效率100%；青蒿素简易制剂治疗1200例，有效率在90%以上。


　　李国桥说，一系列的实验证明青蒿素是好药，上级要求必须要用最快的速度研发新药。新药于1975年研制成功，并于1979年通过全国鉴定。
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0 ], `4 B3 c* u, Y　　这是一场长达13年的艰苦长跑。施凛荣说，当时是特殊时期，其他项目都停了，只有“两弹一星”和523项目没有停。“大家不为名利，一心工作，跟现在不一样。发明青蒿素是一场接力赛，当时一有成果，大家就马上拿出来分享。”李国桥说。
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　　从上个世纪90年代末以来，青蒿素作为治疗疟疾的一线药物挽救了无数生命，其中大部分是生活在全球最贫困地区的儿童

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