道高一尺魔高一丈，最强癌基因竟不在染色体上
人类试图革癌症的命，但还是一次次被癌症革命在癌症治疗领域，曾经存在过三次革命：
第一次革命：化疗；
第二次革命：靶向疗法；
第三次革命：免疫疗法。
如今，随着一篇Nature论文的发布，又兴起了“第四次革命”的说法，主角居然是染色体外DNA (ecDNA) 。
虽然上世纪60年代便有人发现了这种环状DNA的存在，也知道它会携带癌基因。但从前没人直接观察过ecDNA、没人指出它对肿瘤的生长有多关键。
而Nature发布的新研究中，科学家终于首次直接观察了ecDNA (不止基因测序) ，并证明了它的重要性：
ecDNA上的癌基因，是肿瘤的整个基因转录组当中，表达水平最高的那部分基因。而染色体上癌基因的表达相对较低。
ecDNA上的癌基因之所以比染色体上的癌基因更能发挥作用，主要是因为不像染色体那样受到严格保护，它更容易读取，能快速扩增，具有侵略性。从前，癌症科学家专注于染色体，而新的研究有助于改变他们对肿瘤的认知。
研究成果来自路德维希癌症研究所 (Ludwig Cancer Institute) 和加州大学圣地亚哥分校，论文的一作是位名叫吴思涵的华人学者。
研究结果一经公布，便引起了广泛关注，在知乎热榜上已有600+万的热度。
网友点评，这次发现或许将带来癌症治疗领域的第四次革命。
一作吴思涵也站了出来，亲自对这个话题下读者的种种问题答疑解惑。今天，量子位就带大家领略一下这篇重要的研究。
更强大的癌基因
首先介绍一下，ecDNA不是原本就长在染色体之外，而是在细胞有丝分裂中期，从染色体上脱落下来成环的DNA分子，常常带有癌基因。这是已有的研究成果。
从前，科学家们大多是依靠基因测序，来观察DNA里的癌基因。一门心思找出那些会促发癌症的基因，却忽略了基因的物理位置，在癌症中的意义。
而这个问题很重要，它会影响人们对癌症原理的理解，也会影响人们寻找治疗方案的思路。
既然不能只用基因测序，那还要怎么办？
首先，团队把亚显微结构成像 (Ultrastructrual Imaging) 、光学匹配 (Optical Mapping) 、全基因组测序 (WGS) 等等搭配在一起，清晰展现出了环状DNA的形态，就是黄色标注部分：
虽然，1960年代便有科学家发现过ecDNA的存在，也提出它是环状DNA，但这篇论文给出了完整的证明，前人没有做到过。
而在了解结构的同时，也可以发现ecDNA上普遍带有癌基因。
ecDNA上的癌基因和染色体DNA上的癌基因，都会被转录，从而推动癌症病情的发展。
但由于两类癌基因所在的位置不同，发挥的作用也无法等同。
下图可以看出，环状DNA比染色体上的线性DNA，扩增能力要强许多，也就更有能力支持癌基因的表达：
也就是说，ecDNA能产生大量的副本。
结合同一支团队2017年发表的Nature研究，有丝分裂当中副本不会平均分到两个细胞里，而是随机分配。这就导致不同细胞之间，ecDNA含量差异巨大，副本越多差异越大。肿瘤细胞有了充足的多样性，便能更好地应对环境变化。
这里说的环境变化，很大程度上是指患者接受了化疗/放疗等等。换句话说，多样性可以支持肿瘤快速进化，产生抗药性。这也是晚期癌症难治的原因之一。
所以，癌基因大量扩增之后，就能大量表达么？
在刚刚发表的论文里，团队也用实验证明，癌细胞里表达水平更高的那些癌基因，就是来自ecDNA身上的癌基因：
这是测序结果，上面是癌基因转录的mRNA序列，下面是癌基因本身的DNA序列。左边黄色部分，是高扩增高转录的ecDNA，右边是低扩增低转录的染色体DNA。
如此一来，高扩增与高转录 (高表达) 之间的因果关系，得到了证明。也就是说，比起染色体上的癌基因，ecDNA上的癌基因有更强的力量，推动癌症病情向前发展。
那么问题来了，ecDNA毕竟是从染色体上脱落的，为什么染色体上的癌基因，就没有那么大的威力呢？
团队说，这是因为ecDNA的开放性比染色体要强很多。
一是测序实验证明了，ecDNA表面缺少抑制转录的组蛋白修饰 (Repressive Histone Mark) ，同时又有活跃型的组蛋白修饰；而且，这些组蛋白又在启动子 (转录开始) 的位置上。
相比之下，染色体DNA上的基因，通常是被抑制转录的。
二是ecDNA作为一种环状DNA，没有染色体的那种高级压缩结构 (Higher-Order Compaction) ，这也会让基因转录变得更容易：
至于ecDNA的大规模复制，到底是怎样达成的，团队也还在研究中。
不过，目前的研究成果，带来的最重要的启发大概就是：
不要只盯着染色体上的癌基因，环状的ecDNA也可能带我们找到新的癌症治疗方法。
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